哥伦布，俄亥俄州——每年大约有250万人遭受创伤性脑损伤（TBI），这通常会增加他们在以后的生活中患阿尔茨海默病的风险。

由俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心和医学院领导的研究人员使用小鼠模型和人类死后脑组织来研究可能增加创伤性脑损伤后阿尔茨海默氏症风险的分子基础。

“由于TBI和阿尔茨海默氏症在人类中都很普遍，了解从TBI到阿尔茨海默氏症转变的分子机制对于开发未来降低这种风险的治疗方法至关重要，”该研究的资深作者、俄亥俄州立大学神经科学助理教授洪军“Harry”Fu博士说。

研究结果在线发表在《神经病理学学报》上。

研究人员发现，脑外伤会增加过度磷酸化的tau蛋白、星形胶质细胞和小胶质细胞增生、突触功能障碍和与阿尔茨海默病有关的认知障碍。此外，他们发现，在小鼠模型和有TBI病史的人死后脑组织中，BAG3（一种通过自噬-溶酶体途径参与蛋白质清除的蛋白质）的下调有助于TBI后神经元和少突胶质细胞中过度磷酸化tau的积累。

使用基于aav的方法在神经元中过表达BAG3，他们发现BAG3过表达可以改善tau过度磷酸化、突触功能障碍和认知缺陷，可能是通过增强自噬-溶酶体途径。

“基于我们的发现，我们相信靶向神经元BAG3可能是一种预防或减少阿尔茨海默病样病理的治疗策略，”该研究的第一作者、俄亥俄州立大学神经科学研究助理尼古拉斯·斯威尼说。

这项工作建立在他们早期的研究基础上，他们已经确定BAG3是控制未患病人类死后组织中tau稳态的枢纽基因。因此，BAG3可能是阿尔茨海默病中细胞和区域易受tau病理影响的一个因素，共同第一作者，俄亥俄州立大学生物医学科学研究生项目的博士生Tae Yeon Kim说。

Fu说：“由于先前使用人体组织和小鼠模型的研究表明，TBI后tau病理增加，我们想知道BAG3是否可能是TBI后tau积累的一个促成因素。”“事实上，我们发现BAG3功能障碍有助于破坏蛋白质清除机制，导致小鼠模型和患有TBI和阿尔茨海默氏症的人类死后组织中的tau积累。”

未来的研究将尝试通过新的TBI模型来验证TBI与BAG3、tau病理、胶质瘤和神经退行性变之间的关系。傅说，这个模型被称为闭合头部诱导的工程旋转加速度模型（CHIMERA），它模拟了人类最常见的轻度脑外伤。

傅说：“未来研究的完成将使我们进一步了解脑外伤和阿尔茨海默病的生物学联系，并开发出新的治疗方法，降低脑外伤后患阿尔茨海默病的风险。”

该研究小组包括来自俄亥俄州立大学、亚利桑那州、纽约州、西弗吉尼亚州和日本的科学家。

这项工作得到了美国国防部、美国国立卫生研究院国家老龄化研究所、俄亥俄州立大学神经研究所种子基金和俄亥俄州立大学慢性脑损伤发现主题暑期本科生研究奖学金的支持。

作者没有透露任何利益冲突。